HIV: Forscher und die Fehlerkatastrophe

Im Jahr 2008 sind 650 Deutsche an den Folgen einer HIV-Infektion gestorben. Seit über 20 Jahren wird das Virus erforscht, doch die Krankheit ist immer noch unheilbar. Die Dortmunder Privatdozentin Susanne Brakmann und ihr Team erforschen daher neue Wege der HIV-Bekämpfung. Das Team will sich in einem völlig neuen Ansatz die gefährlichste Eigenschaft von HIV zu Nutze machen: die Fehlerrate des Virus bei der eigenen Vermehrung.

Doktorandin Puong bei der Arbeit.

Noch arbeitet Doktorandin Puong nicht mit echten HIV-Erregern. Foto: privat

Was macht HIV so gefährlich?

Im vergangenen Jahr lebten rund 63.500 Menschen mit HIV oder AIDS in Deutschland. Das geht aus den Schätzungen des Robert-Koch-Instituts für Krankheitsüberwachung und –Prävention hervor. Rund 1.100 Menschen sind 2008 an AIDS erkrankt.

Susanne Brakmann sucht nach effektiveren Wegen, gegen das Virus vorzugehen. Dabei wollen Brakmann und ihre Doktorandinnen das Virus mit seinem Erfolgsgeheimnis austricksen: der hohen Fehlerrate bei der Vermehrung.

Das Humane Immundefizienz-Virus (HIV), das AIDS auslöst, manipuliert Immunzellen im  Körper. Es nutzt die menschlichen Zellen, um sich selbst zu vermehren. Dafür baut es seine Erbinformation in die fremde DNA der Immunzellen ein. Mit seiner Erbinformation verändert das Virus alle Bauanleitungen in der Zelle. Jedes Mal, wenn eine dieser Immunzellen mit Krankheitserregern in Kontakt kommt, versucht sie,  Abwehrmittel gegen die Eindringlinge zu produzieren. Wegen ihrer manipulierten Erbinformation kann die Zelle das aber nicht mehr. Sie kann nur noch das herstellen, wofür ihr das Virus die Bauanleitung gegeben hat –  und das sind neue HI-Viren.

Das Zusammenbauen dieser Viren in der kranken Immunzelle läuft nicht reibungslos ab: Von zehn Viren sind sieben so fehlerhaft, dass sie keine anderen Zellen infizieren können. Auf den ersten Blick sieht das Virus daher ungefährlich aus. Einziges Problem: Das Erbgut der drei übrigen Viren enthält zwar ebenfalls Fehler, sie funktionieren aber trotzdem. Hatte das Immunsystem die Angreifer vorher an ihrer Oberflächenstruktur erkannt und angefangen, sie zu bekämpfen, kann es die leicht abgeänderten Oberflächen der Viren nun nicht mehr erkennen.

Wie kann man HIV bekämpfen?

Bisher kann man HIV-Infizierten nur helfen, indem man das Ausbrechen der Krankheit hinauszögert. HIV-positive Patienten  werden mit einer Kombinationstherapie behandelt. Diese setzt an verschiedenen Punkten an, um das Virus an der Vermehrung zu hindern. Es gelingt aber nie, alle Viren zu vernichten. Durch die hohe Änderungsrate des Virus kann man das Ausbrechen des Krankheitsbildes langfristig nicht verhindern. Ein Patient, der einmal mit der Kombinationstherapie begonnen hat, kann die Medikamente nicht mehr absetzen, da seine Viren sonst Resistenzen bilden. Außerdem kann es zu schweren Nebenwirkungen kommen.

Susanne Brakmann und ihr Team forschen nach einer Alternative. Ein bestimmtes Enzym, die reverse Transkriptase, erlaubt es HIV, seine Erbinformation so umzuwandeln, dass sie in die Erbinformation einer Wirtszelle eingebaut werden kann. Dieses Enzym wollen die Forscher gentechnisch so verändern, dass es zu noch mehr Fehlern in der Virenreproduktion beiträgt. Der „Erfolg“ von HIV ist unter anderem auf das Gleichgewicht zwischen funktionsunfähigen und veränderten, dem Immunsystem unbekannten Viren zurückzuführen. Durch Manipulation des Enzyms will das Dortmunder Forschungsteam die Fehlerrate soweit steigern, dass es dem Virus nicht mehr gelingt, das Gleichgewicht zu halten. Es soll zur sogenannten Fehlerkatastrophe kommen, bei der zu viele funktionsunfähige Viren entstehen.
„Wir erhoffen uns von unseren Untersuchungen neuen Aufschluss über Therapieansätze und – im günstigsten Fall – eine wirksame antivirale Strategie“, erklärt Brakmann.

Doktorandin Sandra im Labor Dortmunder S1-Labor. Foto: privat

Doktorandin Sandra Dortmunder S1-Labor. Foto: privat

Erste Erfolge

Das Team hat bereits eine manipulierte reverse Transkriptase gefunden, die eine höhere Fehlerrate aufweist als die des ursprünglichen Virus. Dafür haben die Forscher zunächst genetische Veränderungen des Enzyms per Zufall herbeigeführt. Das Enzym mit der vergleichsmäßig höchsten Fehlerrate wurde schließlich weiter untersucht. Dabei wollten die Forscher herausfinden, welche der zufälligen genetischen Veränderungen, sich tatsächlich auf die Fehlerrate ausgewirkt hatten. Mit diesen Informationen kann man das Enzym gezielt manipulieren und versuchen einen immer besseren Effekt zu erzielen.

Von der Nährlösung zum Organismus

Bis zu diesem Punkt hat im Dortmunder Labor alles funktioniert. Der nächste Schritt ist daher auch schon in Planung: Versuche mit dem optimierten Enzym an Säugetierzellen.  „So angenehm die Räumlichkeiten auch sind, können wir das leider hier in den S1-Labors nicht machen“, so Brakmann. Dafür bräuchte das Team ein Labor höherer Sicherheitsstufe. Die gemieteten Labors im BioMedizinZentrum in der Otto-Hahn-Straße erlauben keine Versuche mit Krankheitserregern. Mit neuen Drittmitteln kann das Team aber vielleicht bald mit dem Virologen Klaus Überla an der Ruhr-Universität Bochum zusammenarbeiten.

Sollte sich der Weg der Dortmunder Forscher als erfolgreich erweisen, bleibt noch die Frage,  wie das Enzym später in der Therapie eingesetzt werden könnte. „Ich stelle es mir als eine Art antivirale Gentherapie vor, auch wenn das Wort Gentherapie einen sehr negativen Beigeschmack hat“, erklärt Brakmann. Diese Gentherapie könnte funktionieren, wenn das Team bis dahin ein Enzym entwickelt hat, dass nicht nur eine höhere Fehlerrate hat, sondern auch eines, das eher zum Einsatz kommt als das Original. Was nützt ein Enzym mit hoher Fehlerrate, wenn es vom ursprünglichen HIV-Enzym verdrängt wird? Bildlich gesprochen müsste das neue Enzym ein Wettrennen zur DNA gegen das alte gewinnen. Außerdem muss das optimierte Enzym auch in alle Immunzellen gelangen, die von HIV infiziert werden können. „Kleine Genfähren, z.B. in Form von anderen Viren, müssten die Aufgabe übernehmen, das Enzym in die Zellen zu schleusen. Aber bis dahin ist es noch ein weiter Weg“, erklärt Pivatdozentin Susanne Brakmann.

Susanne Brakmann (h. l.) und ihr Doktorandinnen-Team. Foto: privat

Susanne Brakmann (h. l.) und ihr Doktorandinnen-Team. Foto: privat

Mehr zum Thema: